El sueño largamente acariciado del inventor, astronauta y científico Dr. Reed Richards (Ioan Gruffudd) está muy próximo a hacerse realidad. Está al frente de un viaje al espacio exterior, al centro de una tormenta cósmica. Allí, espera conseguir desvelar los secretos de los códigos genéticos de los seres humanos en beneficio de la humanidad. Los amplios fondos aportados por el Gobierno sufren un drástico recorte que casi hace fracasar todas las expectativas del visionario sobre el histórico vuelo, hasta que Reed acepta el apoyo financiero de su antiguo rival de la universidad, Victor Von Doom (Julian McMahon), que ahora es un poderoso industrial multimillonario. La tripulación de Reed para la misión está formada por su mejor amigo, el astronauta Ben Grimm (Michael Chiklis); por Sue Storm (Jessica Alba), la directora de investigación genética de Von Doom y antigua novia de Reed; y por el impulsivo hermano menor de Sue, el piloto Johnny Storm (Chris Evans). En compañía del benefactor Von Doom, los cuatro parten para la exploración de sus vidas. La misión discurre sin incidentes hasta que Reed descubre que hay un error de cálculo en la velocidad con la que se acerca la tormenta. En unos minutos, el umbral de este fenómeno atmosférico está sobre ellos. La estación espacial se ve engullida por turbulentas nubes de radiación cósmica que cambian el genoma de la tripulación. Su ADN se ve irrevocablemente alterado… y ése va a ser su futuro.