Un día de invierno, tras ser expulsado de la clase de dibujo, Sam va caminando por la calle cuando una ráfaga de viento hace que sus dibujos de mujeres salgan disparados por toda la calle. Mientra Sam intenta agarrar sus dibujos, escucha a una mujer que le dice: "Creo que has perdido tu sonrisa". Es la espectacular Hope, que le entrega uno de sus dibujos, un retrato de una sonrisa. Hope le hace sonreír y Sam se enamora de su increíble sonrisa. Ella le invita a un café y juntos comparten muchas sonrisas.

3 o 4 meses más tarde, Sam, que se ha convertido en repartidor de una tienda tras malgastar cuatro años de universidad, está efectuando una entrega a la residencia femenina Susan B. Anthony. Allí descubre que le está entregando un pedido a la mismísima Hope, que ha cambiado un poco en los últimos meses. Ha perdido su sonrisa. Está muy deprimida y no le explica a Sam por qué. A partir de ese momento, Sam convierte en su objetivo descubrir qué le ha sucedido a Hope, y no dudará en meterse en una residencia con 99 chicas con el fin de acercarse a la chica que ama... y descubrir las causas por las que se encuentra tan triste.