Doug (Jack Black) y Griff (Paul Rudd) son muy buenos amigos desde que eran niños y siempre han soñado con hacer un remake de su película favorita de todos los tiempos: el "clásico cinematográfico" Anaconda. Cuando una crisis de mediana edad les anima a lanzarse por fin a la aventura, se adentran en la selva amazónica para empezar a rodar. Pero las cosas se ponen serias cuando aparece una anaconda gigante de verdad, convirtiendo su caótico y cómico plató de rodaje en una situación mortal. ¿La película que se morían por hacer, podría ser la que les mate?

Nueva entrega de la franquicia iniciada en 1997 con la popular película de igual nombre protagonizada por Jennifer Lopez, Jon Voight e Ice Cube