La película se desarrolla dos años después de los acontecimientos del primer filme. Gemma, la creadora de M3GAN, se ha convertido en una prominente autora y defensora de que el gobierno supervise todos los avances en esta materia. Entretanto, su sobrina Cady, ya con 14 años, es una adolescente que se rebela contra las sobreprotectoras reglas de Gemma.

Lo que ellas no saben es que una poderosa compañía de desarrollo de defensa ha robado la tecnología empleada para M3GAN y la ha usado para crear un arma militar conocida como Amelia, la espía asesina definitiva. Pero, a medida que Amelia va cobrando conciencia propia, pierde interés en recibir órdenes de los humanos. Y en convivir con ellos.

Con el futuro de la humanidad pendiendo de un hilo, Gemma se da cuenta de que no hay más opción que resucitar a M3GAN e implementar a su creación unas cuantas mejoras para hacerla más rápida, más fuerte y más letal...