Durante sus vacaciones en Los Ángeles, Walter, el fan número uno de los Muppets, su hermano Gary (Jason Segel) y la novia de Gary, Mary, (Amy Adams) de Smalltown, Estados Unidos, descubren que el petrolero Tex Richman (Chris Cooper) planea arrasar el Teatro de los Muppets para perforar y extraer el petróleo hallado debajo del viejo estudio de los Muppets. Para montar el mayor show de los Muppets jamás visto y recaudar los US$ 10 millones necesarios para salvar el teatro, Walter, Mary y Gary ayudan a Kermit a reunir nuevamente a los Muppets, cuyas vidas ahora han tomado rumbos diferentes: Fozzie trabaja en un casino de Reno con una banda tributo llamada los Moopets; Miss Piggy es una editora de moda de talla grande de la revista Vogue Paris; Animal se encuentra en una clínica de Santa Bárbara para aprender a controlar su ira; y Gonzo es un magnate de la industria de la fontanería.

En esta nueva película sobre estos personajes aparecen más de 120 muppets creados exclusivamente para esta nueva entrega. Entre otras curiosidades, destacan los 12 trajes creados especialmente para Miss Piggy que en la película es una editora de moda de talla grande para Vogue Paris. Además Christian Louboutin realizó un par de zapatos para Miss Piggy, y la rana Gustavo lleva un traje de Brooks Brothers para la escena en la cual camina por las calles de París junto con Miss Piggy.